In Padua studierte er Mathematik, Physik, Astronomie, Medizin, antike Philosophie und Jura; später in Köln Theologie.
Als Priester und Wissenschaftler stieg er in die höchsten Ränge des öffentlichen Lebens seiner Zeit auf: Konzilsmitglied in Basel, päpstlicher Legat in Deutschland, Kardinal, Bischof von Brixen und Generalvikar in Rom. Als Kurienkardinal und Ratgeber von Papst Pius II. war er mit der Reform des Klerus und der allgemeinen Kirchenreform befasst.
Er galt als ernst zu nehmender Kandidat für die Papstwahl, starb aber 1464 in Todi, Umbrien. Sein Grab ist in der Kirche San Pietro in Vincoli in Rom. Sein Herz ruht in der Kapelle des von ihm gestifteten St.-Nikolaus-Hospitals. Die ständige Ausstellung über sein Leben und Werk ist in seinem Geburtshaus am Kueser Moselufer zu besichtigen.